This invention is directed to physiologically active compounds of formula
(I)
##STR1##
wherein
##STR2##
represents a bicyclic ring system, of about 10 to about 13 ring members, in
which the ring
##STR3##
is an azaheterocycle, and the ring
##STR4##
represents an azaheteroaryl ring, or an optionally halo substituted benzene
ring;
R.sup.1 represents hydrogen or a straight- or branched-chain alkyl group of
1 to about 4 carbon atoms, optionally substituted by hydroxy or one or
more halogen atoms, or when Z.sup.1 represents a direct bond R.sup.1 may
also represent a lower alkenyl or lower alkynyl group, or a formyl group;
R.sup.2 represents hydrogen, alkenyl, alkoxy, alkyl, alkylsulphinyl,
alkylsulphonyl, alkylthio, aryl, arylalkyloxy, arylalkylsulphinyl,
arylalkylsulphonyl, arylalkylthio, aryloxy, arylsulphinyl, arylsulphonyl,
arylthio, cyano, cycloalkenyl, cycloalkenyloxy, cycloalkyl, cycloalkyloxy,
heteroaryl, heteroarylalkyloxy, heteroaryloxy, hydroxy, --SO.sub.2
NR.sup.4 R.sup.5, --NR.sup.4 SO.sub.2 R.sup.5, --NR.sup.4 R.sup.5,
--C(.dbd.O)R.sup.5, --C(.dbd.O)C(.dbd.O)R.sup.5, --C(.dbd.O)NR.sup.4
R.sup.5, --C(.dbd.O)OR.sup.5, --O(C.dbd.O)NR.sup.4 R.sup.5, or --NR.sup.4
C(.dbd.O)R.sup.5 ;
R.sup.3 represents --C(.dbd.Z)--N(R.sup.7)R.sup.6, --C(.dbd.Z)--CHR.sup.12
R.sup.6, --C(.dbd.Z)--R.sup.6, --CR.sup.8.dbd.C(R.sup.9)(CH.sub.2).sub.p
--R.sup.6, --C(R.sup.10).dbd.C(R.sup.11)R.sup.12,
--C(R.sup.13)(R.sup.10)C(R.sup.11)(R.sup.14)R.sup.12,
--C(R.sup.8)(R.sup.15)CH(R.sup.9)(CH.sub.2).sub.p --R.sup.6, --R.sup.6,
--V(.dbd.Z)--R.sup.6, --C(R.sup.17).dbd.N--OC(.dbd.O)R.sup.18,
--C(.dbd.O)--N(R.sup.19)OR.sup.20, --C.ident.C--R.sup.6, --CH.sub.2
--C(.dbd.Z)--R.sup.6, --C(.dbd.Z)--C(.dbd.Z)R.sup.6, --CH.sub.2
--NHR.sup.6, --CH.sub.2 --ZR.sup.6, --CH.sub.2 --SOR.sup.6, --CH.sub.2
--SO.sub.2 R.sup.6, --CF.sub.2 --OR.sup.6, --NH--CH.sub.2 R.sup.6,
--Z--CH.sub.2 R.sup.6, --SO--CH.sub.2 R.sup.6, --SO.sub.2 --CH.sub.2
R.sup.6, --O--CF.sub.2 R.sup.6, --O--C(.dbd.Z)R.sup.6, --N.dbd.N--R.sup.6,
--NH--SO.sub.2 R.sup.6, --SO.sub.2 --NR.sup.21 R.sup.22,
--CZ--CZ--NHR.sup.6, --NH--CO--OR.sup.6, --O--CO--NHR.sup.6,
--NH--CO--NHR.sup.6, --R.sup.23, --CX.sup.1.dbd.CX.sup.2 R.sup.6,
--C(.dbd.NOR.sup.24), --(CH.sub.2).sub.q R.sup.6, --CH.sub.2
--CO--NH(CH.sub.2).sub.q R.sup.6, --CH.sub.2 --NH--CO(CH.sub.2).sub.q
R.sup.6, --CH.sub.2 --CO--CH.sub.2 R.sup.6,
--C(.dbd.NR.sup.25)--NH(CH.sub.2).sub.q R.sup.6,
--C(X.sup.3).dbd.N--(CH.sub.2).sub.q R.sup.6 or --CH(X.sup.4)--CH.sub.2
R.sup.6 ;
A.sup.1 represents a direct bond, or a straight or branched C.sub.1-6
alkylene chain optionally substituted by hydroxyl, alkoxy, oxo,
cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or A.sup.1 represents a straight or
branched C.sub.2-6 alkenylene or C.sub.2-6 alkynylene chain;
Z.sup.1 represents a direct bond, an oxygen or sulphur atom or NH;
n and m each represent zero or 1, provided that n is 1 when m is zero and n
is zero when m is 1;
and N-oxides thereof, and their prodrugs, and pharmaceutically acceptable
salts and solvates of the compounds of formula (I) and N-oxides thereof,
and their prodrugs. Such compounds inhibit the production or physiological
effects of TNF and inhibit cyclic AMP phosphodiesterase. The invention is
also directed to pharmaceutical compositions comprising compounds of
formula (I), their pharmaceutical use and methods for their preparation.
Diese Erfindung wird auf physiologisch aktive Mittel von Formel (i) ## STR1 ## verwiesen, worin ## STR2 ## ein bizyklisches Ringsystem, von ungefähr 10 zu ungefähr 13 Ringmitgliedern darstellt, in denen das Ring ## STR3 ## ein azaheterocycle ist, und das Ring ## STR4 ## stellt einen azaheteroaryl Ring dar, oder ein beliebig Halo ersetzte Benzolring; R.sup.1 stellt Wasserstoff dar, oder eine gerade oder branched-chain Alkylgruppe von 1 zu ungefähr 4 Kohlenstoffatomen, beliebig ersetzt durch Hydroxyl- oder ein oder mehr Halogenatome oder, wenn Z.sup.1 darstellt, eine direkte Bindung R.sup.1 kann eine unterere alkenyl oder unterere alkynyl Gruppe oder Formylgruppe auch darstellen; R.sup.2 stellt Wasserstoff, das Alkenyl dar, alkoxy, Alkyl, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, alkylthio, Aryl, arylalkyloxy, arylalkylsulphinyl, arylalkylsulphonyl, arylalkylthio, aryloxy, arylsulphinyl, arylsulphonyl, das arylthio, Cyano, cycloalkenyl, cycloalkenyloxy, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyloxy, das heteroaryloxy, Hydroxyl-, -- SO.sub.2 NR.sup.4 R.sup.5, -- NR.sup.4 SO.sub.2 R.sup.5, -- NR.sup.4 R.sup.5, -- C(.dbd.O)R.sup.5, -- C(.dbd.O)C(.dbd.O)R.sup.5, -- C(.dbd.O)NR.sup.4 R.sup.5, -- C(.dbd.O)OR.sup.5, -- O(C.dbd.O)NR.sup.4 R.sup.5 oder -- NR.sup.4 C(.dbd.O)R.sup.5; R.sup.3 stellt -- C(.dbd.Z) -- N(R.sup.7)R.sup.6, -- C(.dbd.Z) -- CHR.sup.12 R.sup.6, -- C(.dbd.Z) -- R.sup.6, -- CR.sup.8.dbd.C(R.sup.9)(CH.sub.2).sub.p dar -- R.sup.6, -- C(R.sup.10).dbd.C(R.sup.11)R.sup.12, -- C(R.sup.13)(R.sup.10)C(R.sup.11)(R.sup.14)R.sup.12, -- C(R.sup.8)(R.sup.15)CH(R.sup.9)(CH.sub.2).sub.p -- R.sup.6, -- R.sup.6, -- V(.dbd.Z) -- R.sup.6, -- C(R.sup.17).dbd.N -- OC(.dbd.O)R.sup.18, -- C(.dbd.O) -- N(R.sup.19)OR.sup.20, -- C.ident.C -- R.sup.6, -- CH.sub.2 -- C(.dbd.Z) -- R.sup.6, -- C(.dbd.Z) -- C(.dbd.Z)R.sup.6, -- CH.sub.2 -- NHR.sup.6, -- CH.sub.2 -- ZR.sup.6, -- CH.sub.2 -- SOR.sup.6, -- CH.sub.2 -- SO.sub.2 R.sup.6, -- CF.sub.2 -- OR.sup.6, -- NH -- CH.sub.2 R.sup.6, -- Z -- CH.sub.2 R.sup.6, -- So -- CH.sub.2 R.sup.6, -- SO.sub.2 -- CH.sub.2 R.sup.6, -- O -- CF.sub.2 R.sup.6, -- O -- C(.dbd.Z)R.sup.6, -- N.dbd.N -- R.sup.6, -- NH -- SO.sub.2 R.sup.6, -- SO.sub.2 -- NR.sup.21 R.sup.22, -- CZ -- CZ -- NHR.sup.6, -- NH -- CO -- OR.sup.6, -- O -- CO -- NHR.sup.6, -- NH -- CO -- NHR.sup.6, -- R.sup.23, -- CX.sup.1.dbd.CX.sup.2 R.sup.6, -- C(.dbd.NOR.sup.24), -- (CH.sub.2).sub.q R.sup.6, -- CH.sub.2 -- CO -- NH(CH.sub.2).sub.q R.sup.6, -- CH.sub.2 -- NH -- CO(CH.sub.2).sub.q R.sup.6, -- CH.sub.2 -- CO -- CH.sub.2 R.sup.6, -- C(.dbd.NR.sup.25) -- NH(CH.sub.2).sub.q R.sup.6, -- C(X.sup.3).dbd.N -- (CH.sub.2).sub.q R.sup.6 oder -- CH(X.sup.4) -- CH.sub.2 R.sup.6; A.sup.1 stellt eine direkte Bindung dar, oder eine gerade oder ausgebrittene Kette des Alkens C.sub.1-6 beliebig ersetzt durch Hydroxyl, alkoxy, Oxo, cycloalkyl, Aryl oder heteroaryl, oder A.sup.1 stellt eine gerade oder ausgebrittene alkenylene C.sub.2-6 oder alkynylene C.sub.2-6 Kette dar; Z.sup.1 stellt eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder NH dar; n und m jedes stellen null oder 1 dar, vorausgesetzt daß n 1 ist, wenn m null ist und n null ist, wenn m 1 ist; und N-Oxide davon und ihre Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze und solvates der Mittel von Formel (i) und N-Oxide davon und ihre Prodrugs. Solche Mittel hemmen die Produktion oder die physiologischen Effekte von TNF und hemmen zyklische Ampere Phosphodiesterase. Die Erfindung wird auch auf den pharmazeutischen Aufbau verwiesen, der Mittel von Formel (i), von ihrem pharmazeutischen Gebrauch und von den Methoden für ihre Vorbereitung enthält.
