It was found that normal human stem cells produce a regulated
non-processive telomerase activity, while cancer cells produce a
processive telomerase activity. Nucleotide analogs, such as
7-deaza-2'-deoxyquanosine-5'-triphosphate (7-deaza-dGTP) were found to be
substrates for processive telomerase and incorporated into telomeric
sequence. The incorporation of this nucleotide subsequently affected the
processivity of telomerase, converting processive telomerase to
non-processive telomerase. The incorporation of this nucleotide analogs
was also found to inhibit formation of G-quartets by telomeric sequence.
Other methods for converting cancer processive telomerase to the more
benign non-processive telomerase include partially cleaving the telomerase
RNA. The nucleoside analogs were found to be capable of a variety of
activities including mediating allosteric-like inhibition of telomerase,
premature termination and shortening of telomeric DNA, destabilization of
telomeric structure and function and eventually cell death. Understanding
the mechanisms of telomerase modulation by the 7-deaza-nucleotides has
allowed the design of new telomerase inhibitors, modulators and agents for
affecting telomere structure and function. These discoveries have
application in the treatment of cancer.
Men vond dat de normale menselijke stamcellen een geregelde niet processive telomeraseactiviteit veroorzaken, terwijl de kankercellen een processive telomeraseactiviteit veroorzaken. Analogons van het nucleotide, zoals 7-deaza-2'-deoxyquanosine-5'-trifosfaat (7-deaza-dGTP) werden gevonden om substraten voor processive telomerase te zijn en werden opgenomen in telomeric opeenvolging. De integratie van dit nucleotide beïnvloedde later processivity van telomerase, die processive telomerase omzet in niet processive telomerase. De integratie van dit nucleotideanalogons werd ook gevonden om vorming van G -g-quartets te remmen door telomeric opeenvolging. Andere methodes om kanker processive telomerase in goedaardigere niet processive telomerase om te zetten omvatten gedeeltelijk het splijten van telomerasecRna. De nucleosideanalogons werden gevonden geschikt om voor een verscheidenheid van activiteiten te zijn met inbegrip van het bemiddelen van allosteric-als remming van telomerase, het voorbarige beëindiging en verkorten van telomeric DNA, destabilisatie van telomeric structuur en functie en uiteindelijk celdood. Het begrip van de mechanismen van telomerasemodulatie door de 7-deaza-nucleotiden heeft het ontwerp van nieuwe telomeraseinhibitors, modulators en agenten voor het beïnvloeden van telomere structuur en functie toegestaan. Deze ontdekkingen hebben toepassing in de behandeling van kanker.
