Mutants of the human PAI-1 protein are described which are inhibitors of neutrophil elastase or are inhibitors of vitronectin (Vn)-dependent cell migration These mutants preferably comprise one or two amino acid substitutions in the reactive center loop of PAI-1, particularly at positions 331 and 346 of the mature protein. These mutants are notable in being resistant to inactivation by elastase, having high affinity for Vn, or both properties. These mutant proteins as pharmaceutical compositions are used to inhibit elastase in a subject, thereby treating a number of disorders associated with elastase activity, most notably emphysema, ARDS, inflammatory lung injury and cystic fibrosis. The mutants which interact with Vn are used to inhibit cell migration in a subject, thereby treating diseases or conditions associated with undesired cell migration and proliferation, particularly of smooth muscle cells. Such conditions include atherosclerosis, post angioplasty restenosis, fibrosis associated with chronic inflammation or chemotherapy, tumor invasion and metastasis and conditions in which angiogenesis is pathogenic. Also disclosed are peptides of such mutant proteins, mutant-specific antibodies, nucleic acid molecules, particularly DNA, encoding the mutant protein and host cells transformed by such nucleic acids.

Οι μεταλλάξεις της ανθρώπινης παη-1 πρωτεϊ'νης περιγράφονται που είναι ανασταλτικοί παράγοντες neutrophil elastase ή είναι ανασταλτικοί παράγοντες της (Βν)-εξαρτώμενης μετανάστευσης κυττάρων vitronectin που αυτές οι μεταλλάξεις περιλαμβάνουν κατά προτίμηση μια ή δύο αντικαταστάσεις αμινοξέος στον αντιδραστικό κεντρικό βρόχο παη-1, ιδιαίτερα στις θέσεις 331 και 346 της ώριμης πρωτεϊ'νης. Αυτές οι μεταλλάξεις είναι ξεχωριστές στην ύπαρξη ανθεκτικές στην αδρανοποίηση από elastase, που έχει την υψηλή συγγένεια για το VN, ή και τις δύο ιδιότητες. Αυτές οι πρωτεϊ'νες μεταλλάξεων ως φαρμακευτικές συνθέσεις χρησιμοποιούνται για να εμποδίσουν elastase σε ένα θέμα, με αυτόν τον τρόπο μεταχειριμένος διάφορες αναταραχές που συνδέονται με elastase τη δραστηριότητα, ο ειδικότερα εμφύσημα, ARDS, εμπρηστικός τραυματισμός πνευμόνων και κυστική ίνωση. Οι μεταλλάξεις που αλληλεπιδρούν με το VN χρησιμοποιούνται για να εμποδίσουν τη μετανάστευση κυττάρων σε ένα θέμα, με αυτόν τον τρόπο θεραπεύοντας τις ασθένειες ή τους όρους που συνδέονται με την ανεπιθύμητους μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό κυττάρων, ιδιαίτερα των ομαλών κυττάρων μυών. Τέτοιοι όροι περιλαμβάνουν atherosclerosis, το μετα angioplasty restenosis, την ίνωση που συνδέονται με τη χρόνια ανάφλεξη ή τη χημειοθεραπεία, την εισβολή όγκων και τη μετάσταση και τους όρους στους οποίους η αγγειογένεια είναι παθογόνος. Επίσης αποκαλύπτονται τα πεπτίδια τέτοιων πρωτεϊνών μεταλλάξεων, μετάλλαξη-συγκεκριμένα αντισώματα, μόρια νουκλεϊνικού οξέος, ιδιαίτερα DNA, που κωδικοποιεί τα κύτταρα πρωτεϊ'νης και οικοδεσποτών μεταλλάξεων που μετασχηματίζονται από τέτοια νουκλεϊνικά οξέα.