Compounds of formula (II)
##STR1##
where R.sup.1 is in the para or meta position and is (A); R.sup.2 and
R.sup.3 are each independently selected from hydrogen, nitro, C.sub.1-6
alkyl, C.sub.3-6 cycloalkyl, C.sub.2-6 alkenyl, C.sub.2-6 alkynyl,
C.sub.1-4 alkoxyl, C.sub.1-6 alkylamino, C.sub.1-6 dialkylamino, C.sub.1-6
akylC.sub.1-4 alkoxyl, C.sub.1-6 alkylaminoC.sub.1-6 alkyl, amino, cyano,
halogeno, trifluoromethyl, --CO.sub.2 R.sup.12 and --CONR.sup.12 R.sup.13,
where R.sup.12 and R.sup.13 are independently selected from hydrogen or
C.sub.1-6 alkyl, or R.sup.2 and R.sup.3 together with the phenyl to which
they are attached form a 9 or 10 membered bicyclic ring system; R.sup.4 is
C.sub.1-4 alkyl; R.sup.5 is selected from hydrogen and C.sub.1-4 alkyl;
R.sup.6 is selected from C.sub.1-6 alkyl, C.sub.1-4
alkyl(C.sub.4-6)cycloalkyl, C.sub.1-6 alkyl(C.sub.1-6)alkoxyl, C.sub.1-6
alkylS(C.sub.1-6)alkyl, C.sub.1-4 alkylsulphonyl(C.sub.1-4)alkyl; (B)
where q is an integer from 1 to 6 and R.sup.14 is halogeno; R.sup.7 is
selected from C.sub.1-6 alkyl, C.sub.1-8 alkoxylcarbonyl, C.sub.2-6
alkenyl, 1,3-benzodioxol-5-yl and aryl each optionally substituted by one
or more substituents selected from C.sub.1-4 alkoxy, C.sub.1-6 alkyl,
cyano, halogeno, and trifluoromethyl; R.sup.8 is aryl, heteroaryl, a
bicyclic heteroaryl ring system linked to the nitrogen via a ring carbon
or a 9 or 10 membered bicyclic ring system linked to the nitrogen via a
ring carbon and each ring is optionally substituted with up to two
substituents, which may be the same or different, and are selected from
C.sub.1-6 alkyl, C.sub.1-4 alkoxy, C.sub.1-4 alkylthio, C.sub.1-6
alkylC.sub.1-4 alkoxyl, C.sub.1-6 alkylaminoC.sub.1-6 alkyl, hydroxy,
--CO.sub.2 H, --(CH.sub.2).sub.p OH where p is 1 or 2, cyano, halogeno,
and trifluoromethyl; R.sup.9 and R.sup.10 are each independently selected
from hydrogen and C.sub.1-4 alkyl or R.sup.8 and R.sup.9 together with the
nitrogen to which they are attached form a dihydroindolyl, or a
dihidroquinolinyl group; R.sup.11 is selected from carboxyl, tetrazolyl,
alkyl sulphonylcarbamyl, sulfo and sulfino; Y is oxygen, sulphur or
sulfonyl; m is 0 or 1; and n is 0 or an integer from 1 to 4 with the
proviso that when m and n cannot both be 0 and when m is 1, n is 0; or a
pharmaceutically acceptable salt or in vivo hydrolyzable ester thereof.
The compounds inhibit the interaction of vascular cell-adhesion molecule-1
and fibronectin with integrin very late antigen 4
(.alpha..sub.4.beta..sub.1). They have therapeutic applications such as in
multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, asthma, coronary artery disease
and psoriasis.
Samenstellingen van formule (II) ## STR1 ## waar R.sup.1 in paragraaf of de metapositie is en (A) is; R.sup.2 en R.sup.3 elk worden onafhankelijk geselecteerd uit waterstof, nitro, c.sub.1-6 alkyl, c.sub.3-6 cycloalkyl, c.sub.2-6 alkenyl, c.sub.2-6 alkynyl, alkoxyl c.sub.1-4, c.sub.1-6 alkylamino, c.sub.1-6 dialkylamino, c.sub.1-6 alkoxyl akylC.sub.1-4, c.sub.1-6 alkyl, amino, cyano alkylaminoC.sub.1-6, halogeno, trifluoromethyl, -- CO.sub.2 R.sup.12 en -- CONR.sup.12 R.sup.13, waar R.sup.12 en R.sup.13 onafhankelijk uit waterstof of alkyl c.sub.1-6 worden geselecteerd, of R.sup.2 en R.sup.3 samen met het fenyl waaraan zij in bijlage zijn vormen 9 of 10 membered bicyclisch ringssysteem; R.sup.4 is alkyl c.sub.1-4; R.sup.5 wordt geselecteerd uit waterstof en alkyl c.sub.1-4; R.sup.6 wordt geselecteerd uit c.sub.1-6 alkyl, c.sub.1-4 alkyl(C.sub.4-6)cycloalkyl, c.sub.1-6 alkyl(C.sub.1-6)alkoxyl, c.sub.1-6 alkylS(C.sub.1-6)alkyl, c.sub.1-4 alkylsulphonyl(C.sub.1-4)alkyl; (B) waar q een geheel van 1 tot 6 is en R.sup.14 is halogeno; R.sup.7 wordt geselecteerd uit c.sub.1-6 alkyl, c.sub.1-8 alkoxylcarbonyl, c.sub.2-6 alkenyl, 1.3-benzodioxol-5 en aryl elk naar keuze gesubstitueerd door één of meerdere substituenten die uit alkoxy c.sub.1-4, alkyl, cyano c.sub.1-6, halogeno, en trifluoromethyl worden geselecteerd; R.sup.8 is aryl, heteroaryl, wordt een bicyclisch systeem van de heteroarylring met betrekking tot de stikstof via een ringskoolstof of 9 of 10 membered bicyclisch ringssysteem met betrekking tot de stikstof via een ringskoolstof en elke ring naar keuze gesubstitueerd met maximaal twee substituenten, die zelfde of verschillend kunnen zijn, en uit c.sub.1-6 alkyl geselecteerd, alkoxy c.sub.1-4, c.sub.1-4 hydroxy alkylthio, c.sub.1-6 alkoxyl alkylC.sub.1-4, c.sub.1-6 alkyl alkylaminoC.sub.1-6, -- CO.sub.2 H, -- (CH.sub.2).sub.p OH waar p 1 of 2 is, cyano, halogeno, en trifluoromethyl; R.sup.9 en R.sup.10 elk worden onafhankelijk geselecteerd uit waterstof en alkyl c.sub.1-4 of R.sup.8 en R.sup.9 samen met de stikstof waaraan zij in bijlage zijn vormen een dihydroindolyl, of een dihidroquinolinylgroep; R.sup.11 wordt geselecteerd uit carboxyl, tetrazolyl, alkyl sulphonylcarbamyl, sulfo en sulfino; Y is zuurstof, zwavel of sulfonyl; m is 0 of 1; en n is 0 of een geheel van 1 tot 4 op voorwaarde dat wanneer m en n allebei 0 niet kunnen zijn en wanneer m 1 is, n 0 is; of een farmaceutisch aanvaardbare zoute of levende hydrolyzable ester daarvan. De samenstellingen remmen de interactie van vasculaire cel-adhesie molecule-1 en fibronectin met integrin zeer recent antigeen 4 (alpha..sub.4.beta..sub.1). Zij hebben therapeutische toepassingen zoals in multiple sclerose, reumatoïde artritis, astma, kransslagaderziekte en psoriasis.
